Metformina, ¿debería seguir siendo primera línea para tratamiento diabetes mellitus tipo 2?

Historia de la Metformina:

En el 1922 se extrajo la Metformina (dimetil-biguanida) de la planta Galega officinalis, la cual ha sido utilizada por siglos para tratar pacientes con frecuencia urinaria y sed excesiva, síntomas que sabemos están asociados a hiperglucemia. En el 1957, el medico francés Sterne Jean publicó ensayos clínicos que demostraban que la metformina disminuía la hiperglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. A partir del 1959, se comenzaron a publicar casos de acidosis láctica y muertes asociadas a la fenformina, lo que llevo a su retirada del mercado en Estados Unido, incluyendo la retirada de la metformina a pesar de ambos medicamentos tener farmacocinéticas distintas. En el 1995, DeFronzo y sus colegas demostraron en su estudio clínico que la metformina como monoterapia para el manejo de diabetes mellitus tipo 2 disminuye la hemoglobina glucosilada (A1C) un 1.3% en promedio comprado con un aumento en A1C de 0.4% en el grupo placebo y ser segura. Esto llevo a que en los Estados Unidos se comenzará a utilizar otra vez la metformina y las restricciones de su uso fueran suspendidas. En el 2008, Metformina se convirtió en el tratamiento de primera línea para pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tanto en las guías de Estados Unidos y en las de Europa.

Metformina, y sus beneficios cardiovasculares:  

A pesar de que la metformina ha sido utilizada por años para el manejo de la diabetes mellitus tipo 2, los estudios clínicos han fallado en demostrar evidencia contundente sobre sus beneficios cardiovasculares o renales. Los resultados del estudio clínico UKPDS sugieren una reducción en infartos de miocardio y mortalidad comparado con el grupo control. Sin embargo, el tamaño de la muestra que se utilizo era muy pequeño como para probar beneficios cardiovasculares en pacientes utilizando metformina. Han sido publicado múltiples metaanálisis, pero la evidencia no ha sido conclusa. Al momento, no ha habido estudios, prospectivos, placebo-control, dirigidos a estudiar los beneficios cardiovasculares de la metformina. El VA-IMPACT trial, es un estudio clínico que se encuentra en proceso donde se está evaluando los beneficios cardiovasculares del uso de metformina en pacientes con pre-diabetes y enfermedad cardiovascular establecida se espera que los resultados estén disponibles para el 2024. Desde el 2008, la FDA requiere que los medicamentos para el manejo de diabetes mellitus tipo 2 demuestren seguridad cardiovascular, por tanto, ha habido un aumento en data sobre beneficios cardiovasculares de nuevos medicamentos para el manejo de la diabetes tales como agonistas de GLP-1 y los inhibidores de receptores de SLGT-2. Estos estudios clínicos han demostrado reducción significativa en eventos cardiovasculares en pacientes utilizando o no utilizando metformina como terapia base. Sin embargo, análisis post-hoc comprando los pacientes en metformina con los que no usaban metformina de base no encontraron diferencia significativa en beneficios cardiovasculares entre ambos grupos.

Metformina, y su rol actual en las guías para el manejo de diabetes mellitus tipo 2:

En el 2008 ambas asociaciones ADA y EASD estaban en consensos de que metformina junto a modificaciones de estilo de vida es la primera línea para el manejo de diabetes mellitus tipo 2. En el ADA esta guía ha permanecido básicamente sin cambios, aunque el enfoque de las guías se ha estado dirigiendo hacia resultados clínicos en vez de solo control glucémico. Por tal razón desde las guías del ADA 2020, se añadió el comenzar otros medicamentos como primera línea independiente de control glucémico basado en riesgo de enfermedad renal o cardiovascular. Sin embargo, en el 2019 la EASD, alteraron sus guías proponiendo los inhibidores de SGLT-2 y los agonistas de GLP-1 como monoterapia inicial en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida o a alto riesgo de enfermedad cardiovascular, la metformina debe ser considerada primera línea en pacientes sin enfermedad cardiovascular y de riesgo moderado para enfermedad cardiovascular. Aunque parecen distintas, ambas guías (ADA y EASD) recomiendan iniciar los inhibidores de SGLT-2 o los agonistas de GLP-1 temprano en el tratamiento de pacientes a alto riesgo de enfermedad renal o cardiovascular.

En conclusión ¿La metformina todavía es la mejor opción como primera línea para el manejo de diabetes?

La metformina ha sido primera línea para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 por años debido a su eficacia en mejorar control glucémico con sus efectos neutrales en peso y bajo riesgo de hipoglucemias, así como su bajo costo. Sin embargo, los resultados de los estudios clínicos de los agonistas de GLP-1 y los inhibidores de SGLT-2 han cambiado el enfoque de las guías a estar dirigidas a resultados clínicos en vez de control glucémico; llevando a cuestionar si todavía debemos usar metformina como primera línea para el manejo de la diabetes tipo 2. Para contestar esta pregunta debemos considerar los costos y beneficios adicionales que se obtiene de la metformina. Aunque todavía no tenemos estudios que nos contesten esta pregunta, lo importante es que debemos ser agresivos en comenzar temprano terapias con beneficios cardiovasculares y renales en pacientes de alto riesgo, independiente de control glucémico o meta de A1C.

Referencias:

1. Baker C, Retzik-Stahr C, Singh V, Plomondon R, Anderson V, Rasouli N. Should metformin remain the first-line therapy for treatment of type 2 diabetes? Ther Adv Endocrinol Metab. 2021 Jan 13;12:2042018820980225. doi: 10.1177/2042018820980225. PMID: 33489086; PMCID: PMC7809522.
2. DeFronzo RA, Goodman AM. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med. 1995 Aug 31;333(9):541-9. doi: 10.1056/NEJM199508313330902. PMID: 7623902.
3. Rosenstock J, Chuck L, González-Ortiz M, Merton K, Craig J, Capuano G, Qiu R. Initial Combination Therapy With Canagliflozin Plus Metformin Versus Each Component as Monotherapy for Drug-Naïve Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2016 Mar;39(3):353-62. doi: 10.2337/dc15-1736. Epub 2016 Jan 19. PMID: 26786577.

Lo cual no permite generalizar los resultados a la población.