Hipercalcemia por Malignidad
La hipercalcemia es una enfermedad en la que el nivel de calcio en la sangre está por encima del normal. La hipercalcemia por malignidad, es decir, secundario a un proceso canceroso, es la complicación metabólica más común de las malignidades y es la causa más común de hipercalcemia en pacientes hospitalizados. Está asociada a una mortalidad y morbilidad alta. Se estima que afecta entre un 20% a 30% de los pacientes con cáncer, aunque varía de acuerdo con el tipo de malignidad y el estadio de la enfermedad. Las malignidades mas asociadas con hipercalcemia son aquellas de tumores sólidos o hematológicos y tiene fisiopatología variada, (ver tabla 1).
En su fisiopatología, la hipercalcemia por malignidad tiene cuatro mecanismos principales por los que puede ocurrir:
- Producción tumoral de la proteína relacionada a la hormona paratiroidea: (PTHrP). Conocida como hipercalcemia por malignidad humoral, es la causa más común de hipercalcemia por malignidad tanto en tumores sólidos no metastásicos, como en el linfoma de non-Hodgkin y consta de un 80% de los casos (ver tabla 1). Dentro de los laboratorios vamos a observar: niveles de hormona paratiroidea (PTH) bajos, niveles de vitamina 1,25-D normales o bajos, y niveles sumamente altos de PTHrP.
- Metástasis osteolítica: Responsable de aproximadamente 20% de los casos y es causado por la destrucción ósea (osteólisis), a causa de tumores solidos con metastásis a hueso o mieloma múltiple (MM). Sin embargo, es menos común en casos de linfoma y leucemia. El tumor sólido más común que produce hipercalcemia por este medio es el cáncer de seno. (ver tabla 1). La destrucción ósea es causada por la estimulación de los osteoclastos debido a factores estimuladores que provienen del tumor y no por las células cancerosas per se. Como resultado, tenemos un aumento en la resorción del esqueleto, a nivel local. En las pruebas de laboratorio podemos encontrar niveles bajos de PTHrP, niveles bajos de PTH, niveles normales o bajos de 1,25-Vitamina D. Un estudio de imagen nos permite ver las lesiones metastásicas a nivel del esqueleto.
- Producción tumoral de 1,25-dihidroxyvitamina D (calcitriol): es la causa más común de hipercalcemia por malignidad en linfoma de Hodgkin y en aproximadamente un tercio de los casos de linfima Non-Hodgkin, (ver tabla 1).
- Liberación ectópica de hormona de paratiroides (PTH): ocurre de manera poco común en carcinomas de ovario, carcinoma de células pequeñas de pulmón y carcinoma de células escamosas de pulmón, entre otros (ver tabla 1). En estos casos, podemos encontrar niveles inapropiadamente normales o elevados de PTH en un paciente con hipercalcemia, en el cual no se han podido encontrar crecimiento de paratiroides.
El calcio se transporta por el torrente sanguíneo unido a proteínas, específicamente albumina. Así, que siempre es importante calcular el calcio corregido a albumina para tener un valor real. La hipercalcemia se puede clasificar como leve:12 mg/dl, moderada: 12-14, mg/dl y severa >14 mg/dl. En pacientes con hipercalcemia de malignidad, por lo general, vemos hipercalcemia moderada a severa. Los síntomas pueden variar y también dependen de la magnitud de la hipercalcemia: deshidratación, dolor abdominal, perdida de apetito, náuseas, vómitos, estreñimiento, cansancio y debilidad, confusión o estado mental alterado, entre otros. Por lo general, los pacientes con hipercalcemia de malignidad necesitan hospitalización debido a niveles de calcio de moderado a severo.
El tipo de tratamiento se determina si la hipercalcemia es moderada o severa. Como antes mencionado, puede tener diferentes etiologías fisiopatológicas, pero lo más importante es la hidratación. La deshidratación aporta a la hipercalcemia debido a la disminución de la excreción renal del calcio. Los pacientes deben ser hidratados con solución isotónica para promover la expansión de volumen. Un régimen razonable de hidratación es de una velocidad de 200 ml/hr para mantener una producción de orina de 100-150ml/hr. Sin embargo, esto va a depender las condiciones médicas que pueda tener el paciente: (fallo cardiaco, insuficiencia renal, edad, entre otras). El uso de diuréticos como furosemida, no esta recomendado en pacientes que no tienen fallo cardiaco o insuficiencia renal. Es de suma importancia medir los niveles de vitamina D 25, y determinar el estado de la función renal del paciente. Si los niveles de vitamina D 25 están elevados, significa que la causa de hipercalcemia puede ser intoxicación con vitamina D y no hipercalcemia por malignidad. El tratamiento también depende la etiología, (ver tabla 2), como los casos más comunes están relacionados a reabsorción ósea, se recomienda comenzar con la terapia de bisfosfonatos endovenosa. Si la función renal esta comprometida, el bisfosfonato debe ser administrado a una velocidad más lenta o a una dosis reducida. Esto se debe a que el daño tubular a nivel del riñón depende de la rapidez con la se administra el medicamento. La calcitonina, puede ser utilizada para tratar la hipercalcemia de manera aguda y rápida, teniendo en cuenta que su uso continuo luego de 48-72 horas puede causar taquifilaxia, es decir, una disminución gradual del efecto del fármaco. Por lo tanto, se recomienda utilizar solo en este periodo de tiempo, permitiendo así que los niveles de calcio en sangre comiencen a mejorar mientras la terapia de bisfosfonato actúa. Los bisfosfonatos utilizados son Pamidronato o Acido Zoledronico. En aquellos casos que la terapia de bisfosfonatos está contraindicada, se recomienda utilizar Denosumab. Las ultimas guías del Endocrine Society, diciembre 2022, añadieron la recomendación de utilizar la combinación de calcitonina, con un bisfosfonato endovenoso o Denosumab como tratamiento inicial para la hipercalcemia por malignidad severa. Aunque menos comunes, los casos donde la hipercalcemia es causada por exceso de 1,25-vitamin D, estos pacientes deben ser tratados con glucocorticoides ya que disminuyen su producción, (ver tabla 2):
En conclusión, la hipercalcemia por malignidad es por lo general severa y es la causa más común de hipercalcemia en pacientes hospitalizados. Su incidencia ha disminuido con los pasados años debido a los nuevos agentes potentes de quimioterapia. Aun así, para el momento en el que se diagnostica hipercalcemia por malignidad, estos pacientes presentan una prognosis de vida pobre.
