El Metabolismo de Calcio y la Hipercalcemia

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Metabolismo de calcio

La regulación del nivel de calcio sérico depende de las acciones de la vitamina D y la hormona paratiroidea (PTH). El efecto principal de la vitamina D es aumentar la absorción intestinal de calcio, mientras que los efectos de la PTH están mediados por la regulación de la retención y excreción renal de calcio y la resorción ósea. Los niveles del calcio total medidos en sangre dependen de la cantidad unida a la albúmina, que puede verse afectada por la nutrición y el estado ácido-base. Cuando la concentración de albúmina es baja, se requiere la medición del calcio ionizado o el cálculo del calcio total corregido para evaluar con precisión los niveles de calcio.

La vitamina D se produce en la piel en respuesta a la luz solar y también la obtenemos mediante fuentes dietéticas y suplementos. La activación de la vitamina D requiere de hidroxilación, inicialmente por el hígado a 25-hidroxivitamina D y posteriormente por el riñón a la forma activa de 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol). La 25-hidroxivitamina D es la forma de almacenamiento de la vitamina D en el organismo, y su medición es la prueba más adecuada para evaluar la deficiencia de vitamina D.

La respuesta inicial a una disminución del calcio sérico es un aumento de la secreción de PTH, lo que disminuye la excreción renal de calcio y aumenta la resorción de calcio de los huesos. La PTH también induce la conversión renal de 25-hidroxivitamina D en calcitriol, lo que posteriormente aumenta la absorción intestinal de calcio. La movilización del calcio del hueso mediada por la PTH durante meses o años en respuesta al balance de calcio negativo crónico puede conducir a una enfermedad ósea metabólica.

 

Hipercalcemia

Características clínicas de la hipercalcemia

Es común el hallazgo incidental de hipercalcemia asintomática en los análisis de sangre de rutina. Los síntomas clásicos de hipercalcemia incluyen poliuria, polidipsia y nocturia. Los síntomas adicionales pueden incluir anorexia, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento y cambios en el estado mental. A niveles más altos de calcio, los pacientes pueden quedar obnubilados. Sin embargo, los síntomas no se correlacionan linealmente con los niveles séricos de calcio o PTH.

La hipercalcemia y la hipercalciuria graves pueden provocar depleción de volumen y lesión renal aguda, nefrolitiasis o nefrocalcinosis. Las manifestaciones esqueléticas reflejan la causa subyacente de la hipercalcemia. El hiperparatiroidismo primario puede presentarse como osteoporosis, y la enfermedad grave se asocia con dolor óseo y osteítis fibrosa quística (un diagnóstico radiográfico que demuestra resorción ósea subperióstica generalizada). Por el contrario, las lesiones óseas líticas asociadas con hipercalcemia a menudo son el resultado de mieloma múltiple o cáncer de mama.

 

Causas y diagnóstico de hipercalcemia

Un historial y examen físico completos son esenciales en pacientes con hipercalcemia, así como una revisión cuidadosa de los medicamentos, incluidos los suplementos. La hipercalcemia se clasifica como leve (<12 mg/dL), moderada (12-14 mg/dL) o grave (>14 mg/dL). Cuando se observa hipercalcemia de manera incidental, se recomienda que se repita la medición del calcio sérico. Si se confirma la hipercalcemia, la medición simultánea del calcio sérico y la PTH es el siguiente paso para clasificar la hipercalcemia en la que es mediada por PTH y la no mediada por PTH. La medición del calcio ionizado no es necesaria en la mayoría de los casos si se determinan los niveles corregidos de calcio total utilizando la albumina sérica (Calcio corregido= Ca + 0.8 x[4-alb]) o si no hay trastornos acidobásicos agudos. Una consideración importante es los pacientes con mieloma múltiple (MM). El MM se caracteriza por la proliferación de células plasmáticas monoclonales en la médula ósea, lo que da como resultado una sobreproducción de paraproteínas monoclonales. Existe evidencia de que el MM ocasionalmente puede causar artefactos de laboratorio debido a la paraproteinemia, lo que genera confusión entre los médicos. Por ejemplo, Ashrafi et al. y Caras reportaron interferencias de laboratorio en electrolitos debido a los altos niveles de paraproteínas [6, 7]. Los mecanismos propuestos de estos hallazgos incluyen la unión del calcio a inmunoglobulinas anormales que interfieren con los ensayos inmunológicos [4]. En estos casos se recomienda medir el calcio ionizado en lugar de utilizar el calcio corregido.

 

Medicamentos que causan hipercalcemia

Los diuréticos tiazídicos pueden causar hipercalcemia leve, especialmente en el contexto de una enfermedad previamente no reconocida. La hipercalcemia asociada con la terapia con litio es causada por la secreción alterada de PTH y puede ocurrir años después del inicio de la terapia. Si es posible, suspender el medicamento y monitorear los niveles de calcio es el primer paso en el manejo.

 

Hipercalcemia mediada por PTH

La secreción de PTH disminuye abruptamente en respuesta a un aumento en la concentración sérica de calcio. Por lo tanto, un nivel de PTH elevado o inapropiadamente normal (generalmente en la mitad superior del rango de referencia) en un paciente con hipercalcemia es diagnóstico de hipercalcemia mediada por PTH.

  • Hiperparatiroidismo primario

El hiperparatiroidismo primario generalmente es causado por un adenoma paratiroideo solitario. Las mujeres se ven más afectadas que los hombres, con una incidencia máxima en la séptima década de la vida. La hipercalcemia suele ser leve (dentro de 1 mg/dL del límite superior normal) y puede ser intermitentemente normal. La hipercalciuria está presente hasta en el 30% de los pacientes. Debido a que la PTH aumenta la excreción renal de fosfato, las concentraciones séricas de fósforo bajas o en rango normal-bajo respaldan el diagnóstico.

El manejo incluye la evaluación de los síntomas, las complicaciones y la consideración de una intervención quirúrgica o médica.

Los pacientes sintomáticos suelen someterse a cirugía. La evaluación debe incluir el análisis de la función renal y la densidad mineral ósea (DMO) con densitometría ósea (DEXA) que incluyan imágenes del tercio distal no dominante del radio, que puede verse particularmente afectado en pacientes con hiperparatiroidismo. Aunque las imágenes de paratiroides con sestamibi o la sonografía del cuello pueden localizar un adenoma y ayudar a planificar la intervención quirúrgica, estas modalidades no determinan si la cirugía está indicada. En ausencia de antecedentes de nefrolitiasis, pueden estar indicadas las imágenes renales para excluir cálculos ocultos si este hallazgo cambiase el tratamiento. Los cambios en los criterios de valoración específicos durante el seguimiento que conducen a una recomendación para la cirugía de paratiroides incluyen un nivel de calcio sérico superior a 1 mg/dL por encima del límite superior normal; cambios en la función renal (tasa de filtración glomerular <60 ml/min o desarrollo clínico de un cálculo renal o por estudios de imagen); una puntuación T de menos de -2,5 en la columna lumbar, la cadera total, el cuello femoral o un tercio distal del radio, o una reducción significativa de la DMO; y fractura vertebral por radiografía, tomografía computarizada, resonancia magnética o evaluación de fractura vertebral.

El tratamiento médico incluye limitar la ingesta de calcio en la dieta a aproximadamente 1000 mg/día. Es importante la medición de 25-hidroxivitamina D y la corrección cuidadosa de la deficiencia de vitamina D. Se recomienda la reposición para pacientes con niveles inferiores a 30 ng/dL.

La cirugía da como resultado una tasa de curación del 95 % y una tasa de complicaciones inferior al 1 % con un cirujano experimentado. La corrección preoperatoria de la deficiencia de vitamina D es importante para minimizar la hipocalcemia post operatoria, que es el resultado del hipoparatiroidismo relativo y la producción reducida de 1,25-dihidroxivitamina D mediada por PTH. En casos graves, la hipocalcemia post operatoria puede ocurrir en respuesta a un flujo rápido de calcio en el hueso (síndrome del hueso hambriento). Los pacientes con hiperparatiroidismo primario leve comúnmente requieren suplementos de calcio hasta 1 semana después de la paratiroidectomía hasta que el tejido paratiroideo residual normalice las concentraciones séricas de calcio. La reevaluación de la DMO un año después de la paratiroidectomía puede mostrar una mejoría en la DMO, especialmente en la columna.

Aproximadamente uno de cada tres pacientes con hiperparatiroidismo primario asintomático que inicialmente aplaza la cirugía desarrollará indicaciones para la cirugía después de 10 a 15 años de observación. En aquellos que no son elegibles o que rechazan la cirugía, el manejo debe incluir la medición anual de calcio sérico y creatinina. Se debe obtener la DMO cada 2 años y se deben considerar las imágenes de la columna vertebral si el paciente tiene una pérdida significativa de altura o dolor de espalda. No siempre se requiere una medición de la excreción de calcio en orina de 24 horas para el diagnóstico de hiperparatiroidismo primario, pero ayuda a evaluar el riesgo de complicaciones renales en pacientes asintomáticos. Los pacientes con un nivel elevado de PTH pero niveles normales de calcio, creatinina y vitamina D (hiperparatiroidismo primario normocalcémico) pueden tratarse de manera similar a aquellos con hiperparatiroidismo primario asintomático.

  • Carcinoma de paratiroides

El carcinoma de paratiroides es muy raro, pero puede presentarse con síntomas de hipercalcemia severa, con niveles séricos superiores a 14 mg/dL y concentraciones de PTH marcadamente altas. El tratamiento primario es la resección quirúrgica. Después de la cirugía, el 50% de los pacientes pueden tener enfermedad residual o recurrente. La hipercalcemia grave que no es susceptible de cirugía puede tratarse de forma crónica con cinacalcet.

  • Hiperparatiroidismo terciario

En pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, la hipocalcemia y la hiperfosfatemia mal controladas causan hiperparatiroidismo secundario a largo plazo que puede resultar en hiperplasia paratiroidea multiglandular. En algunos casos de hiperparatiroidismo secundario, esta estimulación crónica de las glándulas paratiroides puede conducir a la producción autónoma de PTH por parte de las glándulas hiperplásicas, lo que resulta en hipercalcemia. El tratamiento con cinacalcet suelen resolver la hipercalcemia. Sin embargo, en pacientes sintomáticos con niveles de PTH persistentemente elevados >800 pg/mL, se recomienda cirugía. La paratiroidectomía es eficaz en mitigar la mayoría de los signos y síntomas asociados con el hiperparatiroidismo. Es importante excluir otras posibles causas de los signos y síntomas antes de la paratiroidectomía.

  • Causas genéticas de la hipercalcemia: Hipercalcemia hipocalciúrica familiar

La hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH) es una condición autosómica dominante y el tipo más común de hipercalcemia familiar. Normalmente, las glándulas paratiroides y los riñones detectan las concentraciones séricas de calcio a través del receptor sensor de calcio (CaSR). En la FHH, una mutación inactivante del gen CaSR hace que la glándula paratiroides perciba que las concentraciones séricas de calcio son bajas, lo que da como resultado un aumento de la secreción de PTH y un nivel más alto de calcio sérico. Simultáneamente, el CaSR mutado en el riñón aumenta la resorción renal de calcio, lo que lleva a una hipocalciuria paradójica en el contexto de la hipercalcemia. Las características sugestivas de FHH incluyen hipercalcemia leve desde la infancia; nivel de PTH inapropiadamente normal o elevado; baja excreción de calcio en la orina de 24 horas, especialmente si la proporción de aclaramiento de calcio-creatinina es inferior a 0.01; o antecedentes familiares de paratiroidectomía sin resolución de la hipercalcemia. Si es clínicamente ambiguo, la mayoría de los casos pueden confirmarse mediante pruebas genéticas CaSR.

La FHH es una condición benigna porque los pacientes no tienen secuelas de hipercalcemia. La paratiroidectomía no está indicada ya que la hipercalcemia no se resuelve con cirugía.

  • Causas genéticas de la hipercalcemia: Síndrome de Neoplasia Endocrina Múltiple

El hiperparatiroidismo primario en adolescentes y adultos jóvenes puede ser una manifestación del síndrome de neoplasia endocrina múltiple (MEN), predominantemente síndromes MEN1 y ocasionalmente MEN2A. Si los antecedentes familiares son positivos para hiperparatiroidismo primario, tumor hipofisario, síndrome de Zollinger-Ellison, neoplasia pancreática de inicio temprano, feocromocitoma o cáncer medular de tiroides, se debe considerar la detección de MEN. A diferencia del hiperparatiroidismo primario esporádico, el hiperparatiroidismo puede reaparecer en los síndromes de MEN y se trata mejor junto a un endocrinólogo.

 

Hipercalcemia no mediada por PTH

El diagnóstico diferencial de hipercalcemia con PTH suprimida es amplio; el historial, los síntomas y los hallazgos pueden sugerir la causa subyacente. La PTH suele ser indetectable, pero puede ser muy baja (<20 pg/mL) si la hipercalcemia es leve. La hipercalciuria puede ser grave y puede preceder a la hipercalcemia. En hipercalcemia severa, el tratamiento debe comenzar sin demora mientras se esperan los resultados de las pruebas de laboratorio.

  • Hipercalcemia asociada a malignidad

La causa más frecuente de hipercalcemia no mediada por PTH es una neoplasia maligna y, por lo general, es grave (>14 mg/100 ml). La hipercalcemia relacionada con neoplasias malignas es con frecuencia el resultado de la “proteína relacionada con la PTH” (PTHrp) producida por el tumor, que conduce a una resorción extensa del hueso. El carcinoma de células renales, el cáncer de mama y los cánceres de células escamosas se asocian con hipercalcemia de PTHrp. En aproximadamente el 20% de los casos, la causa es la osteólisis mediada localmente por metástasis esqueléticas extensas, típicamente en mieloma múltiple y cáncer de mama.

  • Hipercalcemia dependiente de Vitamina D

La hipercalcemia dependiente de vitamina D se relaciona con concentraciones séricas de fósforo normales o elevadas porque la vitamina D aumenta la absorción intestinal de fósforo y la supresión de la secreción de PTH reduce la excreción renal de fósforo.

La intoxicación por vitamina D por la ingesta crónica de dosis altas de vitamina D (típicamente >50,000 UI/día en pacientes sin condiciones de malabsorción) y el aumento del almacenamiento en la grasa causa hipercalciuria prolongada, nefrolitiasis, deterioro de la función renal y niveles elevados de 25-hidroxivitamina D.

La conversión no regulada de 25-hidroxivitamina D a 1,25-dihidroxivitamina D puede ocurrir en tejido granulomatoso asociado con infección fúngica, tuberculosis, sarcoidosis y linfoma, lo que lleva a una mayor absorción intestinal de calcio. Estas condiciones se asocian con un nivel inapropiadamente normal o francamente elevado de 1,25-dihidroxivitamina D y PTH suprimida. En ausencia de un diagnóstico establecido, la radiografía de tórax para diagnosticar sarcoidosis o linfoma es un enfoque razonable.

  • Otras causas

La ingesta de grandes cantidades de calcio, por lo general por el uso de antiácidos (p. ej., carbonato de calcio), especialmente con enfermedad renal crónica coexistente, causa el síndrome de leche y alcalinos.

En ocasiones, la tirotoxicosis grave provoca hipercalcemia o hipercalciuria al aumentar la resorción ósea; Además, la crisis de Addison también puede causar hipercalcemia.

La inmovilización prolongada aguda, como se observa en las lesiones de la médula espinal, puede causar una gran salida de calcio del esqueleto a través de la remodelación ósea desacoplada con actividad osteoblástica disminuida a pesar de la actividad osteoclástica aumentada. Los pacientes con hiperparatiroidismo primario o metástasis esqueléticas están predispuestos a la hipercalcemia debido a la inmovilización, al igual que los pacientes jóvenes en los que el aumento de la remodelación ósea es normal.

 

Manejo de la Hipercalcemia

El manejo depende de la gravedad de la hipercalcemia. Si es leve (<12 mg/dL), el tratamiento del trastorno subyacente es suficiente. Puede ser necesaria la hospitalización en pacientes con lesión renal aguda, cambios en el estado mental o niveles de calcio superiores a 12 mg/dL. El tratamiento inicial de la hipercalcemia grave es la hidratación agresiva para reponer la pérdida de volumen y aumentar la excreción renal de calcio. No se recomiendan los diuréticos de asa en ausencia de insuficiencia renal o sobrecarga de volumen. Para el paciente sintomático agudo, se puede usar calcitonina subcutánea; sin embargo, el efecto del fármaco disminuye después de 48 horas. El manejo a largo plazo de la hipercalcemia puede requerir terapia con bisfosfonatos intravenosos para prevenir la movilización de calcio del esqueleto, pero requiere una función renal adecuada. La hipercalcemia de neoplasias malignas refractarias al tratamiento con bisfosfonatos puede tratarse con denosumab. Los glucocorticoides y la restricción de la ingesta de calcio y vitamina D son especialmente beneficiosos en la hipercalcemia dependiente de vitamina D. La hemodiálisis se reserva para el tratamiento de la hipercalcemia grave en pacientes con oliguria.

 

 

Referencias

  1. Lafferty FW. Differential diagnosis of hypercalcemia. J Bone Miner Res. 1991 Oct;6 Suppl 2:S51-9; discussion S61.
  2. Ashrafi, B. Iraj, P. Nematollahi, and A Darakhshandeh, “Pseudohypercalcemia in multiple myeloma: a case report,” International Journal of Hematology-Oncology and Stem Cell Research, vol. 11, no. 3, pp. 246–249, 2017.
  3. A. Caras, “Spurious hypophosphatemia associated with multiple myeloma,” Endocrine Practice of Official Journal of the American College of Endocrinology and the American Association of Clinical Endocrinologists, vol. 3, pp. 135-136, 1997.
  4. Goldner, “Cancer-related hypercalcemia,” Journal of Oncology Practice, vol. 12, no. 5, pp. 426–432, 2016.
  5. Bilezikian JP, Brandi ML, Eastell R, Silverberg SJ, Udelsman R, Marcocci C, Potts JT Jr. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Oct;99(10):3561-9.
  6. Insogna KL. Primary hyperparathyroidism. N Engl J Med. 2018;379:1050-1059.

Michelle Mangual, MD es directora de la sección de Endocrinología y programa de entrenamiento del Departamento de Medicina Interna, Hospital Municipal de San Juan y Miembro de la Junta de Directores de SPED

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